Entrevista a María Fernanda Izaguirre - 26.06.2019

Estudio de mecanismos epiteliales para controlar células tumorales

Proyecto de investigación sobre el rol de las hormonas tiroideas en el cáncer de colon y alternativas terapéuticas.
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Estudio de mecanismos epiteliales para controlar células tumorales
María Fernanda Izaguirre

El cáncer es una enfermedad que afecta principalmente a los epitelios, por lo que conocer los mecanismos que regulan y controlan la polaridad epitelial y las moléculas involucradas en ella, tales como cadherina E y β-catenina, permitirá controlar el fenotipo, la movilidad y agresividad de las células tumorales. 

"El rol de las hormonas tiroideas sobre la expresión de cadherinas-, cateninas en el cáncer de colon: Alternativas Terapéuticas", se denomina la investigación que dirige la doctora María Fernanda Izaguirre en la Facultad de Ingeniería de la UNER.
Izaguirre, quien se desempeña en la Cátedra Biología Molecular y Celular y en el Laboratorio de Microscopía Aplicada a Estudios Moleculares y Celulares (LAMAE) explica el desarrollo y proceso de su investigación.

¿Una enfermedad muy frecuente en nuestro país?
Precisamente, el cáncer colorrectal (CCR) es la cuarta y tercera causa de muerte en el mundo y en Argentina, respectivamente. Por ello, el diagnóstico temprano y  las nuevas formas de tratamiento resultan esenciales para controlar la morbi-mortalidad de la patología.

¿La investigación que ustedes realizan marca una trayectoria en el tiempo?
Desde hace varios años, nuestro grupo se encuentra abocado a estudiar los mecanismos de regulación de la expresión de cadherina E en contactos adhesivos y sus moléculas vinculantes al citoesqueleto celular, β- y α-catenina, empleando como modelos animales, anuros en desarrollo. Particularmente, nos hemos concentrado en evaluar el rol de las hormonas tiroideas como moduladoras de su expresión, llegando a demostrar que los genes de cadherina E y β-catenina son de respuesta directa a la hormona triiodotironina (T3).

¿Que objetivos específicos establece el proyecto?
En principio y como decía anteriormente, profundizar los conocimientos del rol de las hormonas tiroideas sobre el sistema cadherinas?cateninas en el desarrollo y progresión tumoral. También, analizar alternativas terapéuticas del cáncer de colon, enfocadas al control de los niveles hormonales tiroideos extra- e intracelulares así como la concentración de βcateninacitosólica libre.

¿Resulta muy valioso controlar su funcionamiento?
La molécula de adhesión intercelular cadherina E y su molécula conectora al citoesqueleto de actina, β-catenina, son críticas en las transformaciones epitelio-mesénquima, en desarrollo de adenomas y adenocarcinomas de colon-recto. Por estas razones, el control de su expresión y funcionalidad, permite regular la movilidad y agresividad de las células tumorales. Empleando modelos de anfibios anuros en desarrollo, nuestras investigaciones demostraron que los genes de cadherina E y β-catenina se encuentran bajo control de la hormona triiodotironina (T3). Otros autores, trabajando con modelos murinos, han arribado a conclusiones similares, proponiendo importantes roles en la diferenciación versus proliferación celular y metástasis, para estas moléculas. Con este proyecto nos propusimos trabajar con un modelo animal mamífero, particularmente ratón, al que le inducimos CCR, combinando la acción de una droga carcinógena y una droga pro inflamatoria, para intentar reproducir el cáncer de colon-recto humano. Para profundizar el conocimiento del rol que ejercen las hormonas tiroideas sobre el sistema cadherinas-cateninas en el desarrollo y progresión del CCR, algunos grupos de ratones los tratamos con levotiroxina y analizamos el desarrollo de los tumores. Para cumplir con estos objetivos se utilizan herramientas de microscopia óptica, electrónica y de biología molecular.

Contexto actual
La Organización Mundial de la Salud ha proyectado que la mortalidad mundial debida al cáncer, aumentará un 45% entre 2007 y 2030 (pasando de 7,9 millones a 11,5 millones de defunciones). Las razones de dicho incremento se fundamentan en parte al crecimiento demográfico y al envejecimiento de la población (OMS, 2008). En particular, el cáncer colorrectal constituye la cuarta causa de muerte por cáncer en el mundo (OMS, 2014), escalando a la tercera posición en nuestro país. Por este motivo, tanto el diagnóstico temprano, como las nuevas formas de tratamiento resultan prioritarios para controlar la mortalidad y morbilidad de la enfermedad, así como también para bajar los costos del Sistema de Salud argentino. Entre diferentes herramientas de diagnóstico temprano, varias técnicas de microscopia se están posicionando como alternativas mínimamente invasivas, de evaluación rápida, relativamente económicas y de alto valor diagnóstico.

Numerosas investigaciones han posicionado a la molécula de adhesión intercelular cadherina E y su molécula conectora al citoesqueleto de actina, β-catenina, como moléculas altamente responsables de las transformaciones epitelio-mesénquima que conducen al desarrollo de adenomas y adenocarcinomas de colon-recto.

¿Cuál sería el impacto socioeconómico de la investigación?
En relación al impacto socioeconómico, podría tener relevancia a nivel de los costos en el sistema de salud en el futuro, de confirmarse la hipótesis que el tratamiento con hormonas tiroideas mejora el pronóstico de los enfermos con tumores colorrectales e incluso permitiría el diseño de planes de prevención. La investigación planteada en el presente proyecto tiene potencial para ser analizada a futuro con ensayos pre-clínicos y clínicos. Sin embargo, al presente se trata de un proyecto de investigación básica, a partir del cual, la interpretación de los  resultados no puede ser extrapolada  directamente para dar solución al cáncer colorrectal de la población. A la fecha hemos hallado interesantes resultados, fundamentalmente a nivel molecular, pero que requieren aumentar el número de réplicas de los ensayos para alcanzar un análisis estadístico adecuado. Adicionalmente, la llegada del microscopioconfocal CarlsZeiss LSM 880al LAMAE, de características únicas en la Región, nos posibilitará aumentar la resolución de la información molecular y de la estructura, a medida que progresa el tumor.

Microscopio confocal CarlsZeiss LSM 880al LAMAE, de características únicas en la Región

Entre los métodos de microscopia se pueden citar, la detección de fluorescencia endógena tisular o autofluorescencia y las técnicas de óptica no lineal que permiten analizar la alteración estructural del tejido. De igual importancia, es el diseño de modelos experimentales que permitan seguir la evolución de diversas variables moleculares del cáncer colorrectalin vitro e in vivo. Por ello, además de registrar microscópicamente e interpretar efectos producidos en la progresión del cáncer y metástasis, tales como cambios de arquitectura y del patrón de las señales fluorescentes, el profundizar en las cascadas moleculares que acompañan a estos procesos, permitirá encontrar soluciones terapéuticas que disminuyan las tasas de morbi-mortalidad.

Contacto: Dra. María Fernanda Izaguirre  fizaguirre@ingenieria.uner.edu.ar

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